Erste, durch Funde belegte Spuren eines Verbindungsweges über den Jaufenpass reichen bis in die Stein- und Bronzezeit zurück. Auch die Römer erkannten früh die strategische Bedeutung dieser Süd-Nord-Route und begannen, den bestehenden Pfad auszubauen, insbesondere ab dem Jahr 200 n. Chr. Mit dem Ausbau der Straße über den Brenner gewann diese Verbindung, die später als Via Raetia in die Geschichtsbücher einging, zunehmend an Bedeutung gegenüber der weiter westlich verlaufenden Alpenüberquerung, der Via Claudia Augusta. Erst im späten 15. Jahrhundert, als der Kuntersweg zur Fahrstraße ausgebaut wurde, verlor die Jaufenpassroute als Verbindung zwischen Innsbruck und Meran allmählich an Bedeutung. Wie mehrere andere Südtiroler Passstraßen war auch der Ausbau der Jaufenpassstraße Teil des Tiroler Straßenbauprogramms, das 1897 von der Tiroler Landesregierung beschlossen wurde. Trotz der strategischen Bedeutung dieser Verbindung begann der Bau der Straße über den Jaufenpass jedoch erst vergleichsweise spät, nämlich in den Jahren 1903 bis 1912.
Bis dahin wurde der Passverkehr über einen alten, steilen Saumweg abgewickelt, der etwas westlich der heutigen Straße verlief. Die neue Trasse nutzt teilweise die alte Route, führt durch den Jaufenwald und verläuft über den Höhenrücken zwischen Jaufental und Ratschingstal. Diese Linienführung ermöglicht einen gleichmäßigen Anstieg bei einem maximalen Gefälle von 8 %. Da der nordöstliche Abschnitt der 31 km langen Scheitelstrecke auf knapp 1.000 m Seehöhe beginnt, sind dort weniger Kurven und Kehren nötig als auf der Südwestrampe, die in St. Leonhard auf 689 m startet und somit einen größeren Höhenunterschied bewältigen muss. Von Meran bis Sterzing beträgt die Gesamtlänge der Jaufenpassstraße rund 60 km. Insgesamt sind 21 Kehren zu befahren, wobei die landschaftliche Schönheit und atemberaubende Ausblicke reichlich für die Mühen entschädigen.
An die feierliche Eröffnung der Straße am 15. Juni 1912 erinnert heute eine Marmorstele beim Jaufenhaus. Der verantwortliche Bautechniker, August Ritt, der später Minister für öffentliche Arbeiten wurde, wurde 1911 als „Ritter von Jaufen“ geadelt. Anlässlich der 100-JahrFeier erschien 2012 die Festschrift „100 Jahre Jaufenstraße“, die die Geschichte des Straßenbaus mit zahlreichen historischen Fotos dokumentiert.