Schon in den Jahrhunderten vor dem Bau der Stilfser-Joch-Straße kam den Alpenpässen eine große Bedeutung zu. Allerdings handelte es sich dabei lediglich um einfache Gebirgs- und Saumwege, die bis zur Errichtung der Stilfser-Joch-Straße die wirtschaftliche Verbindung zwischen Nord und Süd garantierten. Mit dem Zeitalter der Industrialisierung wurden Verbesserungen dieser alten, gefährlichen Karrenwege möglich. In der Zeit zwischen 1820 und 1840 wurden fast alle wichtigen Alpenübergänge neu angelegt, darunter Gotthard, Simplon, Splügen, die Arlberg- und auch die Stilfser-Joch-Straße. Vor dem Ausbau wurde der Übergang über das Stilfser Joch aufgrund der schlechten Zugangsverhältnisse aus dem Vinschgau von Trafoi aufwärts und der großen Lawinengefahr verhältnismäßig wenig genutzt. Selbst in den Sommermonaten war der Weg nur unter größten Mühen und Gefahren passierbar, während im Winter jeglicher Verkehr unmöglich war. Dennoch war diese Verbindung für Handel und Militär von erheblicher Bedeutung.

Im Jahr 1818 wurde unter Kaiser Franz die Planung für die kürzeste Verbindung zwischen dem Veltlin und dem Vinschgau in Auftrag gegeben. Innerhalb nur eines Jahres legte Ingenieur Carlo Donegani aus Brescia das fertige Projekt vor. Am 23. April 1820 beschloss die österreichische Regierung, unverzüglich mit dem Bau zu beginnen. Vor allem die militärische Bedeutung der Straße und die damaligen politischen Verhältnisse trugen dazu bei, dass das anspruchsvolle Bauvorhaben trotz der extrem schwierigen topografischen Bedingungen innerhalb von nur fünf Jahren vollendet wurde.

Am 13. Juni 1820 begannen die Bauarbeiten, und im Oktober 1825 wurde die Stilfser-Joch-Straße mit einer Gesamtlänge von 49,243 km für den Verkehr freigegeben. Die gesamte Strecke von Bormio nach Spondinig war in drei Baulose unterteilt: Das erste Baulos reichte von Bormio bis zur Passhöhe des Stilfser Jochs, das zweite von dort hinab nach Prad, und das dritte von Prad weiter bis Spondinig. Während der Bauzeit waren auf der Strecke bis zu 2000 Arbeiter im Einsatz. Die Ausführung des Projekts lag in den Händen des Unternehmens Pietro Poli und Antonio Talacchini. Die Baukosten beliefen sich seinerzeit auf umgerechnet rund 1,6 Millionen Euro. Im Abschnitt zwischen Trafoi und der Passhöhe wird die „Traumstraße der Alpen“ fast durchgehend von Stützmauern flankiert. Zahlreiche Brücken erleichtern die Wegführung über schwieriges Terrain. Ursprünglich war die Strecke mit hölzernen Geländern gesichert, deren Längsholme im Winter abmontiert wurden, um sie vor Schäden durch Schnee und Lawinen zu schützen. Heute sind diese durch Steinmauern oder moderne Leitplanken ersetzt. Für seine herausragenden Leistungen beim Bau der Straße wurde Ingenieur Carlo Donegani 1839 in den Adelsstand erhoben und trug fortan den Titel „Nobile di Monte Stelvio“. Die Stilfser-Joch-Straße gilt bis heute als eines der eindrucksvollsten Meisterwerke des alpinen Straßenbaus. Über ein Jahrhundert lang wurde sie mit ihrer Scheitelhöhe von 2.757 m von keiner anderen Höhenstraße in Europa übertroffen und sie ist heute immer noch der höchste Straßenpass Italiens. Auf einer Strecke von 49 km mit einer Steigung zwischen 7 und 15 Prozent weist sie auf Südtiroler Seite 48 und auf Veltliner Seite 34 Kehren auf. Dank zahlreicher Holzgalerien konnte die Straße einst sogar im Winter mit Schlitten befahren werden, was ihr große Bedeutung für den frühen Tourismus verlieh. Um die Jahrhundertwende wurde sie zu einem beliebten Ziel für Sommerfrischler. Im Jahr 1900 wurde die Straße dann für den Automobilverkehr „aufgerüstet“. Von 1894 bis 1903 wurde eine Maut eingehoben.

Besonders bemerkenswert entlang der Stilfser-Joch-Straße ist bei Trafoi der Wallfahrtsort „Heilige Drei Brunnen“, ebenso der immer wiederkehrende, majestätische Anblick des Ortlers. Einer der schönsten Aussichtspunkte der Strecke ist der sogenannte „Weißenknott“, eine kleine vorspringende Felsnase. Hier steht ein Marmor-Obelisk, der an die Erstbesteigung der Ortlerspitze durch Josef Pichler, genannt „Pseirer Josele“, im Jahre 1804 erinnert.

Die Franzenshöhe bildet den letzten Haltepunkt vor der Passhöhe. Bereits 1830 gab es hier eine Einkehrstation für Reisende sowie Unterkünfte für Straßenarbeiter. Die Passhöhe selbst erhielt in Erinnerung an den Besuch von Kaiser Ferdinand I. am 22. August 1838 den Namen „Ferdinandshöhe“. Das im Jahr 1897 erbaute Hotel „Ferdinandshöhe“, heute bekannt als Hotel Stilfser Joch, war von Beginn an eine Nobeladresse für den aufblühenden Alpintourismus. Heute befinden sich hier auch einige Geschäfte und Einkehrmöglichkeiten; in den Sommermonaten herrscht ein lebhaftes Treiben. Das Gebiet rund um die Ferdinandshöhe ist zudem Ziel militärhistorischer Exkursionen, bei denen man noch den Spuren des Ersten Weltkriegs nachspüren kann.

Anlässlich des 200-Jahr-Jubiläums der Stilfser-Joch-Straße (1825– 2025) feierten Südtirol, die Lombardei und das schweizerische Val Müstair am 5. und 6. Juli 2025 diesen runden Geburtstag mit einer gemeinsamen Veranstaltung. Zum Auftakt wurde im Besucherzentrum Aquaprad in Prad am Stilfser Joch der Dokumentarfilm „Faszination Stilfserjochstraße“ von Hans Hofer uraufgeführt. Am zweiten Tag standen die Oldtimer – historische Autos, Motorräder und Fahrräder – im Mittelpunkt. Höhepunkt des Wochenendes war der große Festumzug, an dem rund 250 Teilnehmerinnen und Teilnehmer mitwirkten: Gäste sowie politische Vertreterinnen und Vertreter aus Südtirol, der Lombardei und dem Val Müstair. Mit dabei waren Musikkapellen, Chöre, Bergsteiger- und Skifahrergruppen, Alphorn- und Jagdhornbläser sowie historische Kutschen – ein eindrucksvolles Bild gelebter Tradition und grenzüberschreitender Verbundenheit.